解放军文职招聘考试药物制剂的稳定性-解放军文职人员招聘-军队文职考试-红师教育
发布时间：2017-09-29 09:07:56药物制剂的稳定性第一节 概 述一、研究药物制剂稳定性的意义对药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定性系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅使药效降低，而且有些变质的物质甚至可产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。另外，药物制剂的生产已基本实现机械化规模生产，若产品不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂的稳定性研究，对于保证产品质量以及安全疗效具备重要意义。一个制剂产品，从原料合成、剂型设计到制剂生产，稳定性研究是其中基本内容。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行处方设计，提高制剂质量，保证药品药效与安全，提高经济效益，必须重视和研究药物制剂的稳定性。一、 研究药物制剂稳定性的任务药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。物理稳定性，主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务是提高产品的内在质量。为了达到这一目的，在进行新药的研究与开发过程中必须考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强等度等）对药物稳定性的影响，从而筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。第二节 药物稳定性的化学动力学基础一、反应级数50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理评价药物的稳定性。化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的某些内容简要的加以介绍。研究药物的降解速度与浓度的关系用式12-1表示。（12-1）式中，k 反应速度常数；C 反应物的浓度；n反应级数，n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。（一）零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的速率方程为：（12-2）积分得：C=C0 - k0 t （12-3）式中，C0 t=0时反应物浓度，mol/L；C t时反应物的浓度，mol/L；k0 零级速率常数，molL-1S-1。C与t呈线性关系，直线的斜率为-k0，截距为C0。（二）一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比，其速率方程为：（12-4）积分后得浓度与时间关系：（12-5）式中，k 一级速率常数，S-1，min-1或h-1，d-1等。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgC0。通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life），记作t1/2，恒温时，一级反应的t1/2与反应物浓度无关。（12-6）对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。（12-7）反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。
解放军文职招聘考试固体药物制剂稳定性的特点-解放军文职人员招聘-军队文职考试-红师教育
发布时间：2017-09-29 09:10:28固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点若干年来，对固体药物及其固体制剂稳定性研究不多，因为它存在一些与溶液不同的特点：①固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；②固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；③一些易氧化的药物的氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。固体剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态常发生变化。特别是在水分的存在对稳定性影响很大。这些特点说明了研究固体药物剂型的稳定性是一件十分复杂的工作。（二）药物晶型与稳定性的关系物质在析出结晶时受各种因素的影响，可能分子间的键合方式和相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质，如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质发生改变，稳定性也出现差异。但应注意，晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态（crystal habit）或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构不同的类别称晶型（crystal form）。另外，在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清药物有几种晶型，何种晶型稳定，何种晶型有效。研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、X线单晶体结构分析、X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。（三）固体药物之间的相互作用固体剂型中组分之间的相互作用可能导致组分的分解，如传统的复方乙酰水杨酸片剂（APC）中，由于非那西丁的毒副作用较大，逐渐改用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁，但现已发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能是对乙酰氨基酚直接水解。含有非那西丁或扑热息痛的APC片剂在37℃加速试验结果，游离水杨酸增加的情况见图12-4。（四）固体药物分解中的平衡现象虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度对于反应速度的影响，一般仍可用Arrhenius方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Van t Hoff方程来处理。有人在研究杆菌肽（bacitracin）的热分解实验中曾发现，在40℃贮存18个月残存效价为64%，以后不再继续下降，即达到平衡。对维生素A胶丸和维生素E片剂的研究为此种平衡现象提供进一步的例证。采用45℃、55℃、70℃、85℃四个温度进行实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度，然后求出平衡常数K。按Van t Hoff方程：（12-18）式中，H 反应热， 常数。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度。在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。
解放军文职招聘考试药物制剂稳定化的其他方法-解放军文职人员招聘-军队文职考试-红师教育
发布时间：2017-09-29 09:10:06药物制剂稳定化的其他方法前面结合影响因素对药物制剂稳定化作了相应的讨论，但有些方法还不能概括，故在此作进一步的讨论。（一）改进药物制剂或生产工艺1．制成固体制剂 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。2．制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高，也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化，有些药物可制成环糊精包合物。3．采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用粉末直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、异丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物，如酒石麦角胺采用联合式压制包衣机制成包衣片，收到良好效果。（二）制成难溶性盐一般药物混悬液降解只决定于其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素G钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显著提高。青霉素G还可以与N，N-双苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。
解放军文职招聘考试 配合物在水溶液中的稳定性-解放军文职人员招聘-军队文职考试-红师教育
发布时间：2017-08-27 10:13:53配合物在水溶液中的稳定性一、配位平衡及其平衡常数1．解离常数（或不稳定常数）Kdo：配离子的解离常数，是配离子不稳定性的量度，对相同配位数的配离子，Kdo越大，表示配离子越不稳定，即越易解离。又称为K不稳o2．稳定常数Kfo：配离子稳定性的量度，值越大，表示配离子在水中越稳定，又称配离子的稳定常数，即K稳o3．Kdo与Kfo的关系：Kdo=1/KfoCu2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)]2+ K10 Kd40[Cu(NH3)]2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)2]2+ K20 Kd30[Cu(NH3) 2]2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)3]2+ K30 Kd20[Cu(NH3) 3]2+ + NH3 ≒ [Cu(NH3)4]2+ K40 Kd104．逐级稳定常数（或分步稳定常数）：配离子的生成是分多步进行的，每一步的稳定常数称为逐级稳定常数。5．多配体配离子的稳定常数（或累积稳定常数）：多配体配离子的稳定常数等于逐级稳定常数的乘积。 多重平衡规则二、配离子稳定常数的应用1．计算配合物溶液中有关离子的浓度根据配合物的配位平衡反应及配离子的稳定常数进行计算。2．计算配离子与沉淀之间转化的可能性利用溶度积规则进行计算，然后判断3．计算配离子之间转化的可能性配离子易从不稳定状态向更稳定的状态转化。4．计算配离子的电极电势氧化还原电对的电极电势会随着配合物的形成有所改变，从而改变相关物质的氧化还原性。此处可结合上册中所学化学平衡及电化学章节的内容进行讲解，着重结合实例给学生讲清思路，而不必局限于具体解题过程。8.4 几种典型的配合物此处讲解时可用列举实例的方法，这样可使配合物的结构更具体形象，单纯讲理论不易理解。1．简单配合物又称维尔纳型配合物，指由单齿配体与中心离子直接配位形成的配合物。维尔纳是瑞士苏黎世大学名教授，首先提出 配位数 概念，建立了络合物的配位理论。1866年12月12日，维尔纳出生在法国阿尔萨斯的一个铁匠家庭，后改为瑞士国籍。1893年，他发表了 论无机化合物的结构 一文，大胆提出了划时代的配位理论，这是无机化学和配位化学结构理论的开端。由于对配位理论的贡献，1913年获诺贝尔化学奖。2．螯合物
