解放军文职招聘考试影响药物制剂降解的因素及稳定化方法-解放军文职人员招聘-军队文职考试-红师教育

(二)广义酸碱催化的影响按照Brōnsted-Lowry酸碱理论,给出质子的物质叫广义的酸,接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解,这种催化作用叫广义的酸碱催化(general acid-base catalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中,往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。HPO42-对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素也有催化作用。为了观察缓冲液对药物的催化作用,可用增加缓冲剂的浓度,但保持盐与酸的比例不变(pH值恒定)的方法,配制一系列的缓冲溶液,然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况,如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加,则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响,在实际生产处方中,缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。(三)溶剂的影响对于水解的药物,有时采用非水溶剂,如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液,如苯巴比妥注射液、地西泮注射液等。根据下述方程可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。(12-15)式中,k 为速度常数;ε 介电常数;k 溶剂ε趋向 时的速度常数。此式表示溶剂介电常数对药物稳定性的影响,适用于离子与带电荷药物之间的反应。式中ZAZB为离子或药物所带的电荷,对于一个给定系统在固定温度下k"是常数。因此,以logk对1/ε作图得一直线。如果药物离子与攻击的离子的电荷相同,如OH-催化水解苯巴比妥阴离子,则logk对1/ε作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂,例如丙二醇(60%)可使注射液稳定性提高。25℃时的T0.9可达1年左右。相反,若药物离子与进攻离子的电荷相反,如果专属碱对带正电荷的药物催化。则采取介电常数低的溶剂,就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂。(四)离子强度的影响在制剂处方中,往往加入电解质调节等渗,或加入盐(如一些抗氧剂)防止氧化,加入缓冲剂调节pH值。因而存在离子强度对降解速度的影响,这种影响可用下式说明:(12-16)式中,k 是降解速度常数;k0 为溶液无限稀( =0)时的速度常数; 离子强度;ZAZB 溶液中药物所带的电荷。以logk对作图可得一直线,其斜率为1.02ZAZB,外推到 =0可求得k0,见图12-3。图12-3 离子强度对反应速度的影响(五)表面活性剂的影响一些容易水解的药物,加入表面活性剂可使稳定性增加,如苯佐卡因易受碱催化水解,在5%的十二烷基硫酸钠溶液中,30℃时的T1/2增加到1150分钟,不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束,苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓 屏障 ,阻碍OH-进入胶束,而减少其对酯键的攻击,因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意,表面活性剂有时反而使某些药物分解速度加快,如聚山梨酯80使维生素D稳定性下降。故须通过实验,正确选用表面活性剂。(六)处方中基质或赋形剂的影响一些半固体制剂,如软膏剂、霜剂中药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有人考察了一系列商品基质对氢化可的松稳定性的影响,结果聚乙二醇能促进该药物的分解,有效期只有6个月。栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解,产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂,则产品变色,若应用磷酸氢钙,再辅以其他措施,产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬脂酸钙、硬脂酸镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁,提高了系统的pH值,使乙酰水杨酸溶解度增加,分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂,而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。