解放军文职招聘考试药物制剂的稳定性-解放军文职人员招聘-军队文职考试-红师教育

发布时间：2017-09-29 09:07:56药物制剂的稳定性第一节 概 述一、研究药物制剂稳定性的意义对药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定性系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅使药效降低，而且有些变质的物质甚至可产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。另外，药物制剂的生产已基本实现机械化规模生产，若产品不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂的稳定性研究，对于保证产品质量以及安全疗效具备重要意义。一个制剂产品，从原料合成、剂型设计到制剂生产，稳定性研究是其中基本内容。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行处方设计，提高制剂质量，保证药品药效与安全，提高经济效益，必须重视和研究药物制剂的稳定性。一、 研究药物制剂稳定性的任务药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。物理稳定性，主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。研究药物制剂稳定性的任务是提高产品的内在质量。为了达到这一目的，在进行新药的研究与开发过程中必须考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强等度等）对药物稳定性的影响，从而筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。第二节 药物稳定性的化学动力学基础一、反应级数50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理评价药物的稳定性。化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的某些内容简要的加以介绍。研究药物的降解速度与浓度的关系用式12-1表示。（12-1）式中，k 反应速度常数；C 反应物的浓度；n反应级数，n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。（一）零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的速率方程为：（12-2）积分得：C=C0 - k0 t （12-3）式中，C0 t=0时反应物浓度，mol/L；C t时反应物的浓度，mol/L；k0 零级速率常数，molL-1S-1。C与t呈线性关系，直线的斜率为-k0，截距为C0。（二）一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比，其速率方程为：（12-4）积分后得浓度与时间关系：（12-5）式中，k 一级速率常数，S-1，min-1或h-1，d-1等。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgC0。通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life），记作t1/2，恒温时，一级反应的t1/2与反应物浓度无关。（12-6）对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。（12-7）反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。

解放军文职招聘考试固体药物制剂稳定性的特点-解放军文职人员招聘-军队文职考试-红师教育

发布时间：2017-09-29 09:10:28固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点若干年来，对固体药物及其固体制剂稳定性研究不多，因为它存在一些与溶液不同的特点：①固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；②固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；③一些易氧化的药物的氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。固体剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态常发生变化。特别是在水分的存在对稳定性影响很大。这些特点说明了研究固体药物剂型的稳定性是一件十分复杂的工作。（二）药物晶型与稳定性的关系物质在析出结晶时受各种因素的影响，可能分子间的键合方式和相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质，如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质发生改变，稳定性也出现差异。但应注意，晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态（crystal habit）或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构不同的类别称晶型（crystal form）。另外，在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清药物有几种晶型，何种晶型稳定，何种晶型有效。研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、X线单晶体结构分析、X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。（三）固体药物之间的相互作用固体剂型中组分之间的相互作用可能导致组分的分解，如传统的复方乙酰水杨酸片剂（APC）中，由于非那西丁的毒副作用较大，逐渐改用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁，但现已发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能是对乙酰氨基酚直接水解。含有非那西丁或扑热息痛的APC片剂在37℃加速试验结果，游离水杨酸增加的情况见图12-4。（四）固体药物分解中的平衡现象虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度对于反应速度的影响，一般仍可用Arrhenius方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Van t Hoff方程来处理。有人在研究杆菌肽（bacitracin）的热分解实验中曾发现，在40℃贮存18个月残存效价为64%，以后不再继续下降，即达到平衡。对维生素A胶丸和维生素E片剂的研究为此种平衡现象提供进一步的例证。采用45℃、55℃、70℃、85℃四个温度进行实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度，然后求出平衡常数K。按Van t Hoff方程：（12-18）式中，H 反应热， 常数。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度。在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。

解放军文职招聘考试药物稳定性试验方法-解放军文职人员招聘-军队文职考试-红师教育

发布时间：2017-09-29 09:10:54药物稳定性试验方法本方法是参考国际协调会议（the international conference on harmonization, ICH）文件与我国现行药物稳定性试验指导原则和美国药典23版有关文献制定的。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；②原料药供试品应是一定规模生产的，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致；药物制剂的供试品应是一定规模生产，如片剂（或胶囊剂）至少在1～2万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致；③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。一、影响因素试验影响因素试验（强化试验，stress" testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成 5mm厚的薄层，疏松原料药摊成 10mm厚薄层，进行以下实验。1．高温试验 供试品开口置适宜和洁净容器，60℃温度下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。2．高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75 5%及90 5%条件下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择氯化钠饱和溶液（相对湿度75 1%、15.5～60℃），硝酸钾饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。3．强光照射试验 供试品开口放置在光橱或其他适宜的光照仪器内，于照度为4500 500lx的条件下放置10天（总照度量为120lx h），于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化，有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。在筛选药物制剂的处方与工艺的设计过程中，首先应查阅原料药稳定性的有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，根据药物的性质针对性地进行必要的影响因素试验。二、加速试验加速试验（accelerated testing）是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度40 2℃，相对湿度75 5%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度 2℃，相对湿度 5%并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考查项目检测，三个月资料可用于新药申报临床试验，六个月资料可用于申报生产。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件即在温度30 2℃，相对湿度60 5%的情况下。可用NaNO2饱和溶液（25～40℃、相对湿度64％～61.5％）进行加速试验，时间仍为六个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20～60℃），此种设备，箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计继电器装置，温度可控制 1℃,而且适合长期使用。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4～8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25 2℃，相对湿度60 5%的条件下进行，时间为六个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30 2℃、相对湿度60 5％的条件进行试验，其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20 2％的条件，（可用CH3COOK 1.5H2O饱和溶液，25℃，相对湿度22.5％）进行试验。光加速试验：其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。供试品三批装入透明容器内，放置在光橱或其他适宜的光照仪器内于照度（4500 500）lx的条件下放置10天，于第五，十天定时取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。试验用光橱与原料药相同，照度应该恒定，并用照度计进行监测，对于光不稳定的药物制剂，应采用遮光包装。三、长期试验长期试验（long-term testing）是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度25 2℃，相对湿度60 10％的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。若未取得足够数据（如只有18个月），则应进行统计分析，以确定药品的有效期，统计分析方法见本节第五项。如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6 2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制定在低温贮条件下的有效期。此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用 室温 之类的名词。对原料药进行加速试验与长期试验时所用包装可用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。四、稳定性重点考查项目稳定性重点考查项目见表12-3。表12-3 原料药及药物制剂稳定性重点考查项目表

2017公共基础知识道德:道德规范具有相对稳定性-解放军文职人员招聘-军队文职考试-红师教育

社会意识形态都具有相对稳定性，而道德规范比政治规范、法律规范等其他意识形态变化速度更慢，表现出更大的稳定性。经济关系和政治制度的变革，固然使旧的道德失去了存在的客观依据，但由于旧道德已在漫长岁月里，变成了人们的传统习惯和习俗，而且这种传统习惯和习俗往往又与人们的内心信念、情感、民族的社会心理结合在一起，因而具有更大的稳定性。某种道德规范一经形成便会长期存在，它比政治、法律规范的作用时间更长，范围更广。